Samsun'un ilk insanlarının Gaska'lar olduğu mahalli kazılarda bulunan eşyalardan anlaşılmaktadır. Buraya daha önce gelenlerle birleşerek Mert ırmağı ağzında küçük bir kent kurmuşlardır. Gaska lar daha sonra Hitit egemenliğine girerek yok oldular. Böylece Samsun bir Hitit şehri oldu. Hitit ler de M.Ö. 1200 yıllarında Frig'ler tarafından yıkılmıştır.
Bazı eski Yunan kaynaklarında Samsun ve civarında Amazon adı verilen savaşcı kadınların yaşadığı ve kendi topraklarına asla yabancı erkek sokmadıkları yazılıdır. Amazonlar'ın bugünkü Çarşamba ve Terme ovalarında yaşadıkları iddia edilmektedir.
Friglerden sonra Doğu karadeniz kıyı şeridinde Kimmer'lerin tarih sahnesine çıktığı görülmektedir. Bu bölgeyi ele geçiren kimmerler Trabzon ve Sinop'u yağmalamışlardır. Lidya kralı "Giges" Kimmerleri yendikten sonra Ege'nin denizci kavimlerinden olan Miletliler Amisos'a gelip yerleşmişlerdir.
Anadolu hakimiyeti yüzünden Lidya kralı "Krezüs" ile pers imparatoru "Kurus" M.Ö. 546 yılında Amisos şehrinin güneyinde savaştılar. Bu savaşta Krezüs'ün yenilerek esir düşmesi üzerine hem Anadolu hem de Amisos şehri pers hakimiyetine girmiştir. Büyük bir sefer hazırlığı için Amisos'a gelen Pers imparatoru "Darius" şehrin yerini beğenmeyerek, 3 km batısındaki Toramantepe'de yeniden kurmuştur ki burası daha sonra "KARA SAMSUN" adıyla anılacaktır. Bir ara Yunan kralı "Perikles" tarafından ele geçirilen Amisos, tekrar Persler tarafından alınmış ve bu hakimiyeti M.Ö. 331 yılına kadar sürmüştür.
Büyük İskender'in Persleri yenmesi üzerine Amisos şehri Makedonyalılar'ın hakimiyetine girmiştir. İskender'in ölümünden sonra Pers Kralı "Mitridat" M.Ö. 255 yıllarında Amasya, Sinop ve Amisos'u ele geçirerek bu bölgede "PONT KRALLIĞI" adıyla bir devlet kurmuştur. Nitekim Amasya'daki Kral Mezarları da bu devletin krallarına aittir.
M.Ö. 64 yılında Amisos şehri Roma hakimiyetine girmiştir. Roma hakimiyetindeyken Amisos şehrinin ticari önemi giderek artmaya başlamıştır. Bu ticari gelişme şehrin zenginleşmesini sağlamış, ve bir süre sonra'da Amisos'da hristiyanlık yayılmıştır.
Roma imparatorluğu ikiye bölündükten sonra Amisos, Doğu Roma (Bizans) imparatorluğunun idaresine geçmiştir. Bu dönemde Amisos, psikoposluk merkezi haline getirilmiştir. Bizanslılarla müslüman araplar arasında başlayan savaşlar Amisos'uda etkilemiştir. Nitekim Malatya Emiri Ömer B. Abdullah'ı yenen Bizans ordusu burayı geri almış ve şehir türkler tarafından fethedilinceye kadar Bizans hakimiyetinde kalmıştır.